Ciblage de la cachexie induite par HIF2 dans le cancer du rein
Vue d’ensemble de l’étude et mécanismes clés
Le type le plus courant de carcinome à cellules rénales, le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), présente une activation aberrante de HIF2 due à la perte de pVHL.
HIF2 active directement la transcription du gène PTHLH, situé dans la région amplifiée du chromosome 12p, conduisant à une surexpression de la PTHrP.
La PTHrP est un facteur central qui entraîne la cachexie associée à la tumeur et l’hypercalcémie humorale.
Cette étude propose que l’axe HIF2–PTHrP constitue la base moléculaire commune de deux syndromes paranéoplasiques (cachexie et hypercalcémie) dans le ccRCC.
Effets de l’inhibition de HIF2 dans les modèles précliniques
Dans des modèles murins xénogreffés de ccRCC muté VHL tels que OSRC-2 et RXF393, on observe une perte sévère de poids corporel et un épuisement de la masse graisseuse et musculaire.
Après traitement par l’inhibiteur de HIF2 PT2399 :
Une récupération rapide du poids corporel et de la masse grasse est observée sans changement de la prise alimentaire → indiquant que la diminution de la dépense énergétique est déterminante.
Préservation du tissu adipeux blanc (iWAT, eWAT), du tissu adipeux brun, et de certains muscles squelettiques (soléaire).
Suppression de l’expression de Ucp1 et inhibition du « browning » de la graisse blanche (conversion en graisse brune/beige thermogénique).
Aux mêmes temps de mesure, la masse tumorale n’est pas fortement réduite et peut être similaire ou même augmentée → l’effet est une action pharmacologique indépendante de la réduction tumorale.
Identification de la PTHrP : protéomique du sécrétome et analyse transcriptionnelle
Un marquage à la biotine basé sur BirA–ER combiné à la LC–MS/MS (quantification TMT) a été utilisé pour comparer les protéines sécrétées avant et après inhibition de HIF2.
Parmi les facteurs sécrétés spécifiquement réduits par PT2399 dans OSRC-2 figuraient la PTHrP, GDF15 et IL-6.
La validation par RT–qPCR/ELISA a montré :
PTHLH/PTHrP est fortement exprimé dans OSRC-2 et est fortement supprimé par PT2399.
GDF15 et IL6 présentent une faible dépendance à HIF2 et peu de variation entre les lignées cellulaires, de sorte qu’ils ont été exclus comme facteurs principaux.
Les analyses ChIP–seq, RNA-seq, PRO-seq et polysome-seq ont révélé :
HIF2α se lie directement aux régions régulatrices de PTHLH.
Après traitement par PT2399 ou inactivation d’EPAS1 par CRISPR, la transcription et la traduction de PTHLH chutent brutalement → indiquant qu’il s’agit d’une cible directe de HIF2.
Dans d’autres cancers, tels que le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, il a également été montré que HIF1α/HIF2α régulent de manière coopérative PTHLH dans des conditions hypoxiques.
Nécessité et suffisance de la PTHrP : expériences de manipulation génétique
Nécessité
Lorsque PTHLH est inactivé par CRISPR dans OSRC-2 et RXF393 :
La cachexie et l’hypercalcémie disparaissent, et la survie est prolongée.
Les tumeurs sont en réalité plus grosses ou de taille similaire → la suppression de la cachexie n’est pas simplement la conséquence d’une réduction tumorale.
Même lorsque l’hypercalcémie seule est corrigée par un médicament hypocalcémiant (acide zolédronique), la cachexie persiste → l’hypercalcémie n’est pas une condition suffisante pour la cachexie.
Suffisance
Un ADNc PTHLH inductible par doxycycline (DOX) a été introduit dans 786-O, une lignée qui normalement n’induit pas fortement la cachexie.
Le traitement par DOX provoque une perte rapide de poids corporel, un amaigrissement graisseux, une hypercalcémie et une mort précoce.
Inversement, la ré-expression d’un PTHLH résistant au sgRNA dans une lignée OSRC-2 PTHLH KO réinduit la cachexie et l’hypercalcémie, qui sont inversées après l’arrêt de la DOX.
Données patients : importance clinique des inhibiteurs de HIF2
Chez les patients atteints de ccRCC :
La PTHrP plasmatique de base est plus élevée que chez les individus sains et corrèle positivement avec le calcium corrigé et une diminution de l’indice de masse musculaire squelettique.
Belzutifan
Réduit significativement la PTHrP et le calcium corrigé, et une augmentation de l’IMC est observée en l’espace d’un mois.
Les ICI et les ITK anti-VEGF montrent peu ou pas d’effet sur la suppression de la PTHrP ou la prise de poids, et peuvent même entraîner une perte de poids.
La récupération pondérale survient indépendamment de la réponse tumorale → indiquant un effet de correction de la cachexie indépendant de la réduction tumorale.
NKT2152
Supprime rapidement et durablement la PTHrP plasmatique.
Les patients présentant une PTHrP de base élevée tirent le plus grand bénéfice en termes de prise de poids et de normalisation du calcium.
Là encore, les taux de réponse tumorale et la récupération pondérale sont découplés → ce qui suggère un potentiel en tant que traitement de la cachexie.
Les principales tendances restent cohérentes dans les analyses stratifiées selon le sexe.
Implications plus larges et perspectives futures
PTHLH est fortement corrélé aux signatures transcriptionnelles HIF dans de nombreux types de cancers, et est fortement exprimé en particulier dans le KIRC, le HNSC et le carcinome épidermoïde pulmonaire.
Dans le ccRCC, la PTHrP sert :
de moteur mécanistique de la cachexie et de l’hypercalcémie, et
de biomarqueur pharmacodynamique potentiel des inhibiteurs de HIF2 (diminution rapide après administration).
Stratégies futures :
Prévenir la cachexie aux stades précoce et pré-clinique en ciblant directement la PTHrP ou HIF2.
Grâce à une analyse combinée d’autres facteurs sécrétés tels que GDF15, développer des traitements de la cachexie adaptés au type de tumeur et au patient basés sur la PTHrP et GDF15.
Dans d’autres cancers (cancer du pancréas, cancers de la tête et du cou, cancer du poumon, etc.), tester l’activation de l’axe hypoxie–HIF–PTHrP et disséquer les rôles respectifs de HIF1 et HIF2.
