Tratamiento de la caquexia impulsada por HIF2 en cáncer de riñón
Visión general del estudio y mecanismos clave
El tipo más común de carcinoma de células renales, el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC), muestra una activación aberrante de HIF2 debido a la pérdida de pVHL.
HIF2 activa directamente la transcripción del gen PTHLH, ubicado en la región amplificada del cromosoma 12p, lo que conduce a la sobreexpresión de PTHrP.
PTHrP es un factor central que impulsa la caquexia asociada a tumor y la hipercalcemia humoral.
Este estudio propone que el eje HIF2–PTHrP constituye la base molecular común de dos síndromes paraneoplásicos (caquexia e hipercalcemia) en el ccRCC.
Efectos de la inhibición de HIF2 en modelos preclínicos
En modelos de xenoinjertos de ratón con ccRCC mutante en VHL como OSRC-2 y RXF393, se producen una pérdida severa de peso corporal y un agotamiento de grasa y músculo.
Tras el tratamiento con el inhibidor de HIF2 PT2399:
Se observa una rápida recuperación del peso corporal y de la masa grasa sin cambios en la ingesta de alimento → lo que indica que la disminución del gasto energético es clave.
Se preservan el tejido adiposo blanco (iWAT, eWAT), el tejido adiposo marrón y algunos músculos esqueléticos (sóleo).
Se suprime la expresión de Ucp1 y se inhibe el “pardeamiento” de la grasa blanca (conversión a grasa marrón/beige termogénica).
En los mismos puntos temporales, la masa tumoral no se reduce de forma marcada y puede ser similar o incluso mayor → el efecto es una acción farmacológica independiente de la reducción tumoral.
Identificación de PTHrP: proteómica del secretoma y análisis transcripcional
Se utilizó marcaje con biotina basado en BirA–ER más LC–MS/MS (cuantificación TMT) para comparar proteínas secretadas antes y después de la inhibición de HIF2.
Los candidatos a factores secretados reducidos específicamente por PT2399 en OSRC-2 incluían PTHrP, GDF15 e IL-6.
La validación mediante RT–qPCR/ELISA mostró:
PTHLH/PTHrP se expresa a niveles altos en OSRC-2 y es fuertemente suprimido por PT2399.
GDF15 e IL6 muestran una dependencia débil de HIF2 y poca variación entre líneas celulares, por lo que se excluyeron como factores primarios.
Los análisis de ChIP–seq, RNA-seq, PRO-seq y polisoma-seq revelaron:
HIF2α se une directamente a regiones reguladoras de PTHLH.
Tras el tratamiento con PT2399 o el KO de EPAS1 por CRISPR, tanto la transcripción como la traducción de PTHLH caen bruscamente → lo que indica que es una diana directa de HIF2.
En otros cánceres, como el carcinoma escamoso de cabeza y cuello, también se encontró que HIF1α/HIF2α regulan cooperativamente PTHLH en condiciones hipóxicas.
Necesidad y suficiencia de PTHrP: experimentos de manipulación genética
Necesidad
Cuando PTHLH se inactiva mediante CRISPR en OSRC-2 y RXF393:
La caquexia y la hipercalcemia desaparecen y la supervivencia se prolonga.
Los tumores son en realidad más grandes o de tamaño similar → la supresión de la caquexia no es simplemente consecuencia de la reducción tumoral.
Incluso cuando la hipercalcemia sola se corrige con un fármaco hipocalcemiante (ácido zoledrónico), la caquexia persiste → la hipercalcemia no es una condición suficiente para la caquexia.
Suficiencia
Se introdujo un cDNA de PTHLH inducible por doxiciclina (DOX) en 786-O, una línea que normalmente no induce fuertemente caquexia.
El tratamiento con DOX provoca una rápida pérdida de peso corporal, desgaste de grasa, hipercalcemia y muerte precoz.
A la inversa, la reexpresión de PTHLH resistente a sgRNA en OSRC-2 con KO de PTHLH vuelve a inducir caquexia e hipercalcemia, que se revierten tras la retirada de DOX.
Datos de pacientes: importancia clínica de los inhibidores de HIF2
En pacientes con ccRCC:
La PTHrP plasmática basal es más alta que en individuos sanos y se correlaciona positivamente con el calcio corregido y la reducción del índice de masa muscular esquelética.
Belzutifan
Reduce de forma significativa PTHrP y el calcio corregido, y se observa un aumento del IMC en el plazo de un mes.
Los ICI y los TKI de VEGF muestran poco o ningún efecto sobre la supresión de PTHrP o la ganancia de peso, y pueden incluso causar pérdida de peso.
La recuperación de peso se produce independientemente de la respuesta tumoral → lo que indica un efecto corrector de la caquexia independiente de la reducción tumoral.
NKT2152
Suprime rápida y duraderamente la PTHrP plasmática.
Los pacientes con PTHrP basal alta obtienen el mayor beneficio en términos de ganancia de peso y normalización del calcio.
También aquí, la tasa de respuesta tumoral y la recuperación de peso están desacopladas → lo que sugiere un potencial como terapia contra la caquexia.
Las tendencias principales se mantienen en los análisis estratificados por sexo.
Implicaciones más amplias y perspectivas futuras
PTHLH se correlaciona fuertemente con las firmas transcripcionales de HIF en muchos tipos de cáncer y se expresa a niveles altos especialmente en KIRC, HNSC y carcinoma escamoso de pulmón.
En ccRCC, PTHrP actúa como:
un impulsor mecanístico de la caquexia y la hipercalcemia, y
un posible biomarcador farmacodinámico de los inhibidores de HIF2 (desciende rápidamente tras la administración).
Estrategias futuras:
Prevenir la caquexia en las etapas previas al inicio y en fases tempranas mediante la inhibición directa de PTHrP o de HIF2.
A través del análisis combinado de otros factores secretados como GDF15, desarrollar terapias de caquexia adaptadas al tipo de tumor y al paciente basadas en PTHrP y GDF15.
En otros cánceres (cáncer de páncreas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, etc.), evaluar la activación del eje hipoxia–HIF–PTHrP y desglosar los papeles respectivos de HIF1 y HIF2.
