Targeting of HIF2-driven cachexia in kidney cancer - Business

肾癌中以 HIF2 为驱动的恶病质的靶向治疗

研究概览与关键机制

最常见的肾细胞癌类型——透明细胞肾细胞癌（ccRCC），由于 pVHL 丢失而表现出 HIF2 的异常激活。
HIF2 直接激活位于 12p 染色体扩增区域上的 PTHLH 基因转录，导致 PTHrP 过度表达。
PTHrP 是驱动肿瘤相关恶病质（消耗综合征）和体液性高钙血症的核心因子。
本研究提出，在 ccRCC 中，HIF2–PTHrP 轴构成两种副肿瘤综合征（恶病质和高钙血症）的共同分子基础。

HIF2 抑制在临床前模型中的效果

在带有 VHL 突变的 ccRCC 异种移植小鼠模型（如 OSRC-2 和 RXF393）中，可见严重体重下降以及脂肪和肌肉的耗竭。
使用 HIF2 抑制剂 PT2399 治疗后：
可迅速观察到体重和脂肪量的恢复，而摄食量并无变化 → 提示能量消耗降低是关键因素。
白色脂肪组织（iWAT、eWAT）、棕色脂肪组织以及部分骨骼肌（比目鱼肌）得以保存。
Ucp1 表达受到抑制，白色脂肪的“棕色化”（向产热性棕/米色脂肪转变）被阻断。
在相同时间点，肿瘤体积并未明显缩小，甚至可能相似或略有增大 → 说明该效应是独立于肿瘤缩小的药理作用。

PTHrP 的鉴定：分泌组蛋白质组学与转录分析

利用基于 BirA–ER 的生物素标记联合 LC–MS/MS（TMT 定量）比较 HIF2 抑制前后分泌蛋白的变化。
在 OSRC-2 细胞中，被 PT2399 特异性下调的分泌因子候选包括 PTHrP、GDF15 和 IL-6。
通过 RT–qPCR/ELISA 验证显示：
PTHLH/PTHrP 在 OSRC-2 中高度表达，并被 PT2399 强烈抑制。
GDF15 和 IL6 对 HIF2 的依赖性较弱，且在不同细胞系中变化不大，因此被排除为主要因素。
ChIP–seq、RNA-seq、PRO-seq 和 polysome-seq 分析表明：
HIF2α 直接结合于 PTHLH 的调控区域。
在 PT2399 处理或 EPAS1 CRISPR 敲除后，PTHLH 的转录和翻译均急剧下降 → 表明其是 HIF2 的直接靶基因。
在其他癌种（如头颈鳞状细胞癌）中，也发现 HIF1α/HIF2α 在低氧条件下协同调控 PTHLH。

PTHrP 的必要性与充分性：遗传操作实验证据

必要性
当在 OSRC-2 和 RXF393 中用 CRISPR 敲除 PTHLH 时：
恶病质和高钙血症消失，生存期延长。
肿瘤实际上更大或大小相近 → 恶病质的缓解并非单纯由于肿瘤缩小所致。
即便仅通过降钙药物（唑来膦酸）纠正高钙血症，恶病质仍然存在 → 说明高钙血症本身不足以引起恶病质。
充分性
将 DOX 诱导型的 PTHLH cDNA 导入通常不强烈诱导恶病质的 786-O 细胞系。
DOX 处理会快速引起体重下降、脂肪消耗、高钙血症和早逝。
相反，在 PTHLH 敲除的 OSRC-2 中重新表达对 sgRNA 耐受的 PTHLH 会重新诱发恶病质和高钙血症，而在停用 DOX 后这些表现被逆转。

患者数据：HIF2 抑制剂的临床意义

在 ccRCC 患者中：
基线血浆 PTHrP 水平高于健康人群，并与校正后血钙升高及骨骼肌指数下降呈正相关。
Belzutifan
可显著降低 PTHrP 和校正后血钙，并在 1 个月内观察到 BMI 升高。
ICI 和 VEGF TKI 对 PTHrP 抑制或体重增加影响甚微甚至无效，且可能导致体重下降。
体重恢复无论肿瘤是否缩小均可发生 → 表明其具有独立于肿瘤缩小的纠正恶病质作用。
NKT2152
可快速且持久地抑制血浆 PTHrP。
基线 PTHrP 水平较高的患者在体重增加和血钙恢复正常方面获益最大。
同样地，肿瘤缓解率与体重恢复相互分离 → 提示其具有作为恶病质治疗药物的潜力。
在按性别分层的分析中，上述主要趋势仍保持一致。

更广泛的启示与未来展望

PTHLH 在多种癌症中与 HIF 转录特征高度相关，且在 KIRC、HNSC 和肺鳞状细胞癌中特别高表达。
在 ccRCC 中，PTHrP 的作用包括：
作为恶病质和高钙血症的机制性驱动因子，以及
作为 HIF2 抑制剂的潜在药效生物标志物（给药后迅速下降）。
未来策略：
在发病前期和早期阶段通过直接靶向 PTHrP 或 HIF2 来预防恶病质。
通过联合分析 GDF15 等其他分泌因子，基于 PTHrP 和 GDF15 开发按肿瘤类型和患者特征定制的恶病质治疗方案。
在其他癌种（如胰腺癌、头颈癌、肺癌等）中检测低氧–HIF–PTHrP 轴的激活情况，并解析 HIF1 与 HIF2 各自的作用。

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